Durante décadas, la radioterapia y la inmunoterapia pertenecieron a mundos terapéuticos aparentemente diferentes.

La primera actuaba principalmente de manera local: mediante radiación de alta energía, dañaba el ADN de las células tumorales y provocaba su muerte. La segunda buscaba movilizar al propio sistema inmunitario para reconocer y atacar las células malignas.

Pero la investigación oncológica de los últimos años ha comenzado a cambiar esta visión.

Hoy sabemos que la radioterapia no es únicamente una herramienta para destruir tumores. También puede modificar el microambiente tumoral, favorecer la presentación de antígenos y estimular determinadas respuestas inmunitarias. Al mismo tiempo, los inhibidores de los puntos de control inmunitario, especialmente los dirigidos contra PD-1, PD-L1 y CTLA-4, pueden ayudar al sistema inmunitario a mantener activa la respuesta contra el cáncer.

De esta interacción surge una pregunta especialmente interesante:

¿Puede la combinación de radioterapia e inmunoterapia conseguir un efecto superior al que produciría cada tratamiento por separado?

En otras palabras, ¿es posible que en oncología 1 + 1 sea realmente mayor que 2?

De tratamientos independientes a una estrategia combinada

Tradicionalmente, la radioterapia se entendía sobre todo como un tratamiento local. Su objetivo principal era destruir las células tumorales situadas dentro del campo irradiado.

La inmunoterapia, en cambio, tiene un alcance potencialmente sistémico. Los inhibidores de los puntos de control inmunitario pueden liberar determinados “frenos” que limitan la actividad de los linfocitos T frente a las células cancerosas.

La combinación de ambas estrategias introduce una nueva posibilidad.

La radioterapia puede generar señales que hagan que el tumor sea más visible para el sistema inmunitario, mientras que la inmunoterapia puede ayudar a mantener y amplificar esa respuesta.

Podríamos imaginarlo de una manera sencilla:

La radioterapia puede ayudar a “mostrar” el tumor.

La inmunoterapia puede ayudar al sistema inmunitario a mantener el ataque.

Sin embargo, esta explicación simplificada no significa que la combinación funcione automáticamente en todos los pacientes. La interacción entre radiación, sistema inmunitario y microambiente tumoral es mucho más compleja.

¿Cómo puede la radioterapia estimular al sistema inmunitario?

Uno de los aspectos más fascinantes de esta estrategia es que la radioterapia puede producir efectos inmunológicos además de su acción citotóxica directa.

1. La muerte tumoral puede liberar antígenos

Cuando las células tumorales mueren después de la irradiación, pueden liberar diferentes componentes celulares y antígenos asociados al tumor.

Las células dendríticas pueden captar estos elementos y presentarlos a los linfocitos T.

De esta manera, la radioterapia puede contribuir a que el sistema inmunitario reconozca características que antes permanecían relativamente ocultas.

Es como si el tumor, al ser dañado, dejara más señales que permiten identificarlo.

2. La vía cGAS-STING puede desempeñar un papel importante

La radiación puede provocar daños en el ADN y favorecer la aparición de ADN tumoral en el citoplasma celular.

Estos fragmentos pueden activar la vía cGAS-STING, una importante ruta relacionada con la respuesta inmunitaria innata.

Su activación puede favorecer la producción de interferones de tipo I y otras señales inmunológicas capaces de contribuir a:

• mejorar la presentación de antígenos;
• favorecer el reclutamiento de determinadas células inmunitarias;
• estimular respuestas de linfocitos T;
• modificar el microambiente tumoral.

Por esta razón, la vía cGAS-STING se ha convertido en uno de los mecanismos estudiados para comprender la relación entre radioterapia e inmunidad antitumoral.

3. Puede favorecer la infiltración de linfocitos T

Algunos tumores presentan un microambiente inmunitario poco favorable y contienen una cantidad limitada de linfocitos T capaces de reconocer las células tumorales.

A menudo se utiliza el término “tumor frío” para describir este tipo de contexto inmunológico.

La radioterapia puede modificar determinadas señales químicas y estructurales del tumor y, en determinadas circunstancias, favorecer la llegada de células inmunitarias.

El objetivo sería transformar progresivamente un entorno poco accesible para el sistema inmunitario en uno más favorable para la actividad de los linfocitos T.

Pero nuevamente existe una importante diferencia entre el mecanismo biológico y el resultado clínico: no todos los tumores responden de la misma manera.

¿Y qué ocurre con PD-L1?

Existe otro fenómeno particularmente interesante.

Después de la radioterapia, algunas células tumorales pueden aumentar la expresión de PD-L1.

A primera vista, esto podría parecer contradictorio.

PD-L1 participa en uno de los mecanismos mediante los cuales los tumores pueden evitar una respuesta inmunitaria eficaz. Sin embargo, precisamente por eso, el aumento de PD-L1 puede hacer que el eje PD-1/PD-L1 adquiera una importancia particular en determinados contextos terapéuticos.

Los inhibidores de PD-1 o PD-L1 pueden bloquear esta señal inhibitoria y favorecer la actividad de los linfocitos T.

De este modo, la radioterapia y la inmunoterapia pueden interactuar a través de diferentes mecanismos biológicos.

El misterioso “efecto abscopal”

Quizá uno de los fenómenos más llamativos relacionados con la combinación de radioterapia e inmunoterapia sea el denominado efecto abscopal.

El término describe una situación en la que una lesión tumoral recibe radioterapia, mientras que otra lesión situada fuera del campo irradiado también experimenta una respuesta.

Es decir, un tratamiento aplicado localmente puede asociarse, en determinadas circunstancias, con un efecto a distancia.

La hipótesis inmunológica resulta especialmente interesante.

La radioterapia podría contribuir a liberar antígenos y generar señales capaces de activar una respuesta inmunitaria. Posteriormente, los linfocitos activados podrían circular por el organismo y reconocer células tumorales situadas en otros lugares.

En teoría, esto convertiría una intervención local en el punto de partida de una respuesta sistémica.

Sin embargo, hay que mantener cierta cautela.

El efecto abscopal sigue siendo un fenómeno poco frecuente y no debe considerarse un resultado garantizado de la combinación de radioterapia e inmunoterapia.

Precisamente por su rareza, continúa siendo objeto de investigación.

¿En qué tipos de cáncer se está estudiando esta estrategia?

La combinación de radioterapia e inmunoterapia se está investigando en numerosos tumores sólidos.

Sin embargo, el grado de evidencia y el papel clínico de la combinación varían considerablemente según el tipo de cáncer.

Cáncer de pulmón no microcítico

Uno de los ejemplos más importantes procede del cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado e irresecable.

En determinados pacientes, la quimiorradioterapia seguida de inmunoterapia de consolidación se ha convertido en un enfoque terapéutico establecido.

Este modelo ha demostrado que la combinación de tratamientos locales y sistémicos puede modificar de manera importante el pronóstico de determinados pacientes.

Es también uno de los ejemplos que mejor demuestra que la inmunoterapia y la radioterapia no necesariamente tienen que competir entre sí.

Cáncer de esófago

El cáncer de esófago constituye otro campo de intensa investigación.

Se están estudiando diferentes estrategias que combinan radioterapia, quimioterapia e inhibidores de PD-1, tanto en contextos definitivos como perioperatorios.

Uno de los principales objetivos consiste en aumentar la profundidad de la respuesta tumoral y mejorar los resultados a largo plazo.

Sin embargo, la estrategia óptima continúa dependiendo de factores como el estadio, la histología, el estado general del paciente y las características moleculares del tumor.

Tumores de cabeza y cuello

Los carcinomas escamosos de cabeza y cuello presentan un microambiente inmunitario particularmente complejo.

Por ello, la combinación de radioterapia e inmunoterapia ha despertado un gran interés.

Actualmente se estudian diferentes formas de integrar inhibidores de PD-1 o PD-L1 con tratamientos locales con el objetivo de reducir las recaídas y mejorar el control de la enfermedad.

Pero los resultados de los ensayos clínicos no siempre son uniformes.

Esto recuerda una cuestión fundamental: que exista una base biológica para combinar dos tratamientos no significa necesariamente que todas las combinaciones produzcan un beneficio clínico.

Cáncer de cuello uterino

El cáncer de cuello uterino ofrece otro contexto particularmente interesante.

Su estrecha relación con la infección por determinados tipos de virus del papiloma humano proporciona características inmunológicas que han convertido a esta enfermedad en un importante campo para el desarrollo de estrategias inmunoterapéuticas.

La incorporación de inmunoterapia a los tratamientos convencionales está siendo estudiada en diferentes escenarios, incluida la enfermedad localmente avanzada.

La investigación continúa intentando determinar qué pacientes pueden obtener el mayor beneficio y cómo integrar mejor las diferentes modalidades terapéuticas.

El gran problema: más tratamiento también puede significar más toxicidad

La idea de “1 + 1 > 2” resulta atractiva.

Pero existe otra posibilidad:

1 + 1 también puede significar más toxicidad.

La radioterapia puede producir efectos adversos relacionados con el órgano irradiado. La inmunoterapia, por su parte, puede provocar acontecimientos adversos mediados por el sistema inmunitario.

Cuando ambas estrategias se combinan, los médicos deben prestar especial atención a determinadas toxicidades.

Dependiendo de la localización del tumor y del tratamiento utilizado, pueden aparecer problemas como:

• neumonitis;
• esofagitis;
• hepatitis inmunomediada;
• alteraciones endocrinas relacionadas con la inmunoterapia;
• inflamación de tejidos incluidos en el campo de radiación.

Por ello, la combinación no debe interpretarse simplemente como “añadir un tratamiento más”.

La selección del paciente, la planificación de la radioterapia, la dosis, el momento de administración y la vigilancia clínica son elementos esenciales.

¿Importa cuándo se administra cada tratamiento?

Esta es otra de las grandes preguntas todavía abiertas.

¿Es mejor administrar la inmunoterapia antes de la radioterapia?

¿Durante la radioterapia?

¿O después?

La respuesta probablemente no sea universal.

El efecto de la radiación sobre el sistema inmunitario puede depender de la dosis, del fraccionamiento, del volumen irradiado, del tipo de tumor y del estado inmunológico del paciente.

Por eso, actualmente se investigan diferentes estrategias, entre ellas:

• radioterapia convencional;
• radioterapia estereotáctica corporal (SBRT);
• diferentes esquemas de hipofraccionamiento;
• inmunoterapia secuencial;
• inmunoterapia concurrente con radioterapia.

El desafío consiste en encontrar el equilibrio adecuado entre destruir el tumor y estimular una respuesta inmunitaria eficaz sin aumentar innecesariamente la toxicidad.

Del “tumor frío” al “tumor caliente”

Quizá una de las metáforas más utilizadas para explicar esta estrategia sea la transformación de un tumor “frío” en un tumor “caliente”.

Un tumor frío es, de manera simplificada, aquel en el que existe una respuesta inmunitaria antitumoral relativamente limitada.

Un tumor caliente presenta un microambiente más favorable para la actividad inmunitaria.

La radioterapia podría contribuir a modificar este escenario mediante la liberación de antígenos, la activación de determinadas vías inmunológicas y la modificación del microambiente tumoral.

La inmunoterapia, a su vez, puede aprovechar ese nuevo contexto.

Esta interacción constituye uno de los fundamentos científicos más interesantes de la radioinmunoterapia.

Pero tampoco debemos olvidar que el microambiente tumoral es extraordinariamente complejo.

Los tumores pueden contener células inmunosupresoras, alteraciones metabólicas, barreras físicas y múltiples mecanismos de resistencia.

Por eso, convertir un tumor frío en uno caliente es mucho más difícil en la práctica que en una representación esquemática.

¿Qué puede ocurrir en el futuro?

La investigación probablemente avanzará hacia combinaciones cada vez más precisas.

En lugar de preguntar únicamente:

“¿Debemos combinar radioterapia e inmunoterapia?”

los investigadores intentan responder preguntas mucho más específicas:

¿Qué paciente puede beneficiarse?

¿Qué dosis de radiación es la adecuada?

¿Qué zona debe irradiarse?

¿Qué inmunoterapia debe utilizarse?

¿En qué momento deben combinarse?

¿Qué biomarcadores pueden predecir la respuesta?

Estas preguntas están impulsando nuevas líneas de investigación.

Entre ellas se encuentran la identificación de biomarcadores predictivos, la optimización de los esquemas de radioterapia, el desarrollo de nuevas inmunoterapias y la combinación con otras estrategias, como determinados anticuerpos biespecíficos, conjugados anticuerpo-fármaco (ADC), vacunas terapéuticas contra el cáncer y terapias celulares.

La inteligencia artificial también podría desempeñar un papel creciente en la planificación radioterapéutica, la identificación de patrones tumorales y la selección de estrategias personalizadas.

Entonces, ¿es realmente posible un “1 + 1 > 2”?

La respuesta más honesta es:

En determinados contextos, sí existe una base biológica y clínica para pensar que la combinación puede producir un efecto sinérgico. Pero no significa que la combinación sea siempre superior ni que funcione para todos los pacientes.

La verdadera importancia de esta estrategia quizá no resida simplemente en combinar dos tratamientos.

Su importancia está en cambiar nuestra forma de entender la radioterapia.

Durante mucho tiempo, pensamos en la radioterapia como una herramienta esencialmente local.

Hoy sabemos que su interacción con el sistema inmunitario puede ser mucho más compleja.

Una célula tumoral irradiada puede liberar señales. Esas señales pueden ser reconocidas por células inmunitarias. Los linfocitos activados pueden desplazarse. La respuesta puede extenderse más allá del lugar originalmente tratado.

Y, en determinadas circunstancias, un tratamiento local puede convertirse en el punto de partida de una respuesta mucho más amplia.

Todavía quedan muchas preguntas por responder.

Pero quizá esa sea precisamente la parte más fascinante de la investigación oncológica actual: el futuro del tratamiento contra el cáncer no parece estar en una única arma, sino en aprender a hacer que diferentes herramientas trabajen juntas de una manera cada vez más inteligente y precisa.

La verdadera meta, por tanto, no debería ser simplemente conseguir que 1 + 1 > 2, sino descubrir cuándo, cómo y para quién puede ocurrir realmente.