Asociacion de Enfermedad de Higado Graso no Alcoholico y Enfermedad Coronaria Aterosclerotica: Estado de Arte

UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN AGUSTÍN

ESCUELA DE POSGRADO DE MEDICINA HUMANA

DOCTORADO EN CS SALUD PUBLICA

DOCENTE: DR. GABRIEL VELA QUICO

ASIGNATURA: SEMINARIO: PRODUCCIÓN CIENTÍFICA

ALUMNA: ROCÍO DEL PILAR NUÑEZ DELGADO

24 DE OCTUBRE 2019

AREQUIPA-PERU

Asociación entre Enfermedad de Hígado graso no alcohólico y Enfermedad Coronaria Aterosclerótica: Estado de Arte

Rocio Nuñez°

°Unidad de Posgrado de la Facultad de Medicina
Universidad Nacional de San Agustin de Arequipa
Arequipa, Peru
rnunezd@unjbg.edu.pe

Resumen

Tanto la Enfermedad de Hígado Graso no Alcohólico, que es una patología emergente; en expansión y la Enfermedad Coronaria Aterosclerótica prevalente de alta incidencia, además que ambas son causa de mayor morbimortalidad, sobre todo la segunda a nivel mundial y que son problema de Salud Pública, es necesario determinar su asociación y saber todos los aspectos que conlleva dicha conexión, con todas las características que involucra un Estado de Arte.

Se buscó artículos en ingles en MEDLINE, desde enero del 2015 a setiembre del 2019, que contenga palabras clave: Enfermedad de Hígado Graso no Alcohólico, Enfermedad Coronaria Aterosclerótica, Metanalisis y Estado de Arte. Se los clasifico, analizo, reviso y sintetizo; de 40 artículos solo 15 artículos fueron óptimos para este propósito. Se extrajo ideas claras; significativas para determinar dicha conexión.

Dos metanalisis de este periodo fueron la piedra angular, para esta Estado de la Cuestión, Asociación de EHGNA con aterosclerosis subclínica y enfermedad de arteria coronaria, donde se encontró que EHGNA incrementa el riesgo de aterosclerosis subclínica y enfermedad de arteria coronaria y el segundo la EHGNA está asociado a Calcificación Arteria Coronaria: Una revisión Sistemática y metanalisis. Que indica que EHGNA incrementa la Calcificación de Arteria Coronaria.

EHGNA está asociada a Enfermedad Coronaria Aterosclerótica y en forma significativa.

Palabras Clave: Enfermedad de Hígado Graso no Alcohólico, Enfermedad Coronaria Aterosclerótica, Estado de Arte.

Abstract

Both Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, that is an emerging pathology; in expansion and the prevalent Aterosclerotic Coronary Disease of high incidence, in addition that both are the cause of greater morbidity and mortality, especially the second worldwide and that are a Public Health problem, it is necessary to determine their association and know all the aspects that entails such connection, with all the characteristics that a State of Art involves.

Articles in English were searched in MEDLINE, from January 2015 to September 2019, containing keywords: Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, Atherosclerotic Coronary Disease, Meta-analysis and State of Art. to classify them, analyze, review and synthesize; Of 40 articles only 15 articles were optimal for this purpose. Clear ideas were extracted; significant to determine said connection.

Two meta-analyzes of this period were the cornerstone, for this State of the Question, Association of NAFLD with subclinical atherosclerosis and coronary artery disease, where NAFLD was found to increase the risk of subclinical atherosclerosis and coronary artery disease and the second NAFLD is associated with Calcification Coronary Artery: A Systematic review and meta-analysis. Which indicates that NAFLD increases the Calcification of Coronary Artery.

NAFLD is associated with Atherosclerotic Coronary Disease and significantly.

Keywords: Nonalcoholic Fatty Liver Disease, Atherosclerotic Coronary Disease, State of Art.

Introducción

Aproximadamente el 25% de la población adulta, a nivel mundial presenta Enfermedad de hígado graso no alcohólica (EHGNA) y el 34% de niños obesos en países en desarrollo ya tienen esta misma enfermedad. EHGNA podría progresar y determinar cirrosis hepática y malignizarse a hepatocarcinoma (Stefan, Haring, Cusi, 2018).

El factor de riesgo más importante para EHGNA, es la sobrenutricion y el sedentarismo; por el contrario la pérdida de peso de 5-8%, es decir la disminución del Índice de Masa Corporal ayuda; además hay genes asociados como: PNCA3, TMGSF2, MBO (Stefan et al., 2018).

La Ecografía Hepática, es un estudio de bajo costo, útil para el diagnóstico de EHGNA con una sensibilidad del 85% y una especificidad del 94%. La biopsia de Hígado es el gold estandar, para determinar grados de Esteatohepatitis, hasta fibrosis. La diabetes Mellitus y la Hipertension arterial son parámetros de progresión de esta enfermedad. La resistencia a la Insulina está implicada en el desarrollo de EHGNA (Stefan et al., 2018).

EHGNA es un factor predisponente a Enfermedad Cardiovascular y es independiente de otros factores de riesgo como tabaco, dislipidemia, diabetes o hipertensión; por lo que el conocimiento del riego en forma personalizada y con un tratamiento individualizado podría mejorar los estándares de la salud de la población afectada. (Stefan et al., 2018).

Por otro lado, la Enfermedad Coronaria Aterosclerótica ha producido cerca de 6 millones de muertes en la población americana y según la Organización Mundial de la Salud hay 17. 3 millones de muertos a nivel mundial por Enfermedad Cardiovascular. En el 2016 la Asociación Americana del Corazón, manifestó que son 15. 5 millones de estadounidenses de más de 20 años con Enfermedad Coronaria Aterosclerótica y siguen sumando más casos día a día (Malakar et al., 2019).

Primero hay una disrupción del endotelio de las arterias coronarias, se acumulan lipoproteínas en la capa intima, se forman las células espumosas. Se produce colágeno, proteoglicanos que forma una placa fibrosa, se calcifica, con alto contenido en lípidos, material necrótico, altamente trombogeno; dicha placa aterosclerótica en la arteria coronaria produce una obstrucción del flujo sanguíneo, desencadenando una alteración entre la demanda y entrega de oxígeno al tejido miocárdico que produce síntomas como disconfort precordial irradiado de hombro, brazo izquierdo que dura varios minutos, incrementado por estrés emocional, ejercicios, comida copiosa (Malakar et al., 2019).

EHGNA es una entidad patológica considerada sistémica, asociada a otras enfermedades como diabetes mellitus, enfermedad renal y más significativa con enfermedad cardiovascular. Toda la documentación hasta la actualidad indica que hay una relación entre EHGNA y Enfermedad Coronaria Aterosclerótica (ECA) que lidera como causa de muerte en los individuos portadores de EHGNA (Van Wagner, 2018).

Se ha investigado en población China, otras maneras de cómo medir esta asociación entre EHGNA y ECA, a través de marcadores inflamatorios. Uno de ellos es el Factor de Necrosis Tumoral alpha (TNFα), que es una citoquina pro inflamatoria. El TNF α afecta el metabolismo de lípidos, disminuye la señalización del receptor de insulina y genera altos índices de resistencia a insulina. (Cheng et al., 2015), demostraron que en chinos con EHGNA el TNFα 238, guanina por alanina genotipo polimorfismo tienen un incremento de desarrollar ECA por mecanismos aun no muy dilucidados.

Por otra parte, en el Estudio Multiétnico de Aterosclerosis (MESA), trato de precisar a Interleucina 6 (IL6) circulante como biomarcador para Enfermedad Coronaria Aterosclerótica en pacientes con EHGNA, un total de 4389 participantes, Caucásicos, Americanos Africanos, Hispánicos y adultos Chinos, donde IL6 fue un marcador independiente asociado a prevalencia de Enfermedad Coronaria Aterosclerótica en individuos con EHGNA, en contraste con otros marcadores inflamatorios, como la proteína C reactiva ultrasensible, LpPLA2 mass (Simon et al., 2018).

Otra condición importante para EHGNA, es el estado posmenopáusico; la deficiencia de estrógenos incrementa EHGNA, los estrógenos afectan la distribución de la grasa central y gluteofemoral y han demostrado un efecto hepatoprotector. Además es claro que las enfermedades cardiovasculares, son la causa más importante de muerte en mujeres posmenopáusicas y hay una correlación significativa entre EHGNA y prevalencia de Calcificación de Arterias Coronarias medido por Tomografía Computarizada Cardiaca y esta asociación fue atenuada, después del ajuste estadístico por pacientes que también presentaban resistencia a la insulina (Kim et al., 2015).

Hay varios estudios y con diferentes métodos, acerca de esta relación entre EHGNA y Enfermedad Coronaria Aterosclerótica; en su mayoría realizada en población Asiática En donde la prevalencia de EHGNA, no es la más alta en comparación de América (Stefan et al., 2018). Que se comentaran a continuación por año de publicación.

Un estudio, en Corea del Sur, busco la asociación entre pacientes con EHGNA, diagnosticada con ecografía y con la presencia y morfología de aterosclerosis coronaria subclínica delimitada por tomografía computarizada multidetector (TCMD): en este estudio retrospectivo, se vio que pacientes con EHGNA tenían alta prevalencia de todo tipo de placas ateromatosas: calcificadas, mixtas o no calcificadas y más aún las placas calcificadas pero no con estenosis de arteria coronaria en forma significativa que es más del 70% de su diámetro; en pacientes asintomáticos (Kang et al., 2015).

En una investigación longitudinal retrospectiva, se buscó la asociación de portadores de EHGNA, que se diagnosticó con ecografía y Calcificación de Arteria Coronaria (CAC) con TCMD a través del score de Agatston; como predictor importante de enfermedad coronaria aterosclerótica; en donde EHGNA juega un rol importante en el desarrollo de enfermedad coronaria aterosclerótica, pero no en la progresión de la misma, también en población de Corea del Sur (Park et al., 2016).

Otro análisis en la población de Corea; para hallar la progresión de CAC en pacientes con EHGNA. Fue un estudio de cohorte, retrospectivo, longitudinal donde se halló también que EHGNA es un factor de desarrollo de aterosclerosis coronaria y además influye en la progresión de la aterosclerosis coronaria (Sinn et al., 2016).

En un estudio en China, pacientes con EHGNA, se ha visto está relacionado con CAC en forma significativa y es independiente de los factores de riesgo tradicionales para enfermedad coronaria aterosclerótica y fue significativo en mujeres y no en hombres, fue un estudio de sección transversal (Wu et al., 2016).

En otra investigación en Corea, se buscó la asociación de pacientes con EHGNA, evidenciada con ecografía y aterosclerosis coronaria subclínica por Angiografía Coronaria por Tomografía Computarizada en población asintomática, además a los portadores de EHGNA se les realizo el score: NAFLD fibrosis para determinar estadios de EHGNA más avanzados como fibrosis. Se halló que los pacientes con EHGNA tenían placas ateromatosas no calcificadas y estas tienen un alto riesgo de ruptura; es decir que pueden producir un Infarto de Miocardio y otros eventos coronarios (Lee SB et al., 2018).

Se relacionó pacientes con EHGNA que se definió con ecografía y aterosclerosis subclínica coronaria en forma significativa a través de ultrasonografía, de arteria carótida y determinar el engrosamiento de su capa media intima; que es un signo indirecto y preciso de enfermedad coronaria aterosclerótica subclínica y también medir la velocidad de onda de pulso de arteria braquial, en China (Zheng et al., 2018).

En todo el lapso de tiempo de búsqueda,para la construcción de este Estado de Arte, se halló un artículo que evaluaba la severidad de la asociación de Enfermedad Coronaria Ateroscleróticacon EHGNA diagnosticado por Ecografía y la ECA con Coronariografia; que es un estudio invasivo, además se evaluó score de SYNTAX de las lesiones en arterias coronarias encontradas; fue un estudio de sección transversal; fueron 264 participantes y determino que EHGNA no se correlaciona con aterosclerosis de arterias coronarias, ni severidad ( Langroudi et al., 2018)

Se encontró durante dicho periodo de búsqueda, dos importantes Metanalisis: Uno que revisa la asociación de EHGNA y aterosclerosis subclínica y enfermedad de arteria coronaria: Fueron 14 estudios de los cuales, 10 evaluaban aterosclerosis subclínica y 4 enfermedad arterial coronaria; este trabajo concluyo que pacientes con EHGNA tenían un incremento de riesgo de aterosclerosis subclínica y enfermedad de arteria coronaria (Ampuero J. Gallego-Duran R, Romero-Gómez M, 2015). El otro metanalisis examina la asociación de EHGNA con Calcificación de Arteria Coronaria: Incluyo 16 estudios y deduce que EHGNA está relacionado a incremento de calcificación coronaria y es independiente de factores de riesgo clásicos para enfermedad coronaria aterosclerótica pero no relaciona severidad (Jaruvongvanich, Wirunsawanya, Sanguankeo, Upala, 2016)

Por todo lo anteriormente descrito es perentorio, establecer la asociación entre Enfermedad de Hígado graso no alcohólico y Enfermedad Coronaria Aterosclerótica en este Estado de Arte.

Método

Se realizó una búsqueda exhaustiva en PubMed vía MEDLINE de artículos solo en ingles desde enero del 2015 a setiembre 2019, usando palabras clave como: Enfermedad de Hígado Graso no alcohólico, Enfermedad Coronaria Aterosclerótica, Metanalisis y Estado de arte; tanto en el título del artículo, como en los resúmenes. Se encontró 40 artículos, de los cuales se retiró aquellos en los que, los pacientes que tenían el diagnostico de Enfermedad coronaria aterosclerótica como antecedente, también artículos acerca del tratamiento de ambas enfermedades y aquellos que asociaban individualmente estas enfermedades con otro tipo de patologías. Quedaron solo 15 artículos, con los cuales se procedió a estadificarlos en orden de importancia, analizarlos, sintetizarlos y extraer de cada uno de ellos los puntos más resaltantes y evidencias significativas para en su conjunto desarrollar este artículo de estado de la cuestión.

Resultados

Los autores determinan en la Asociación de EHGNA con aterosclerosis subclínica y enfermedad de arteria coronaria: Metanalisis:

EHGNA mostro alta prevalencia de patológico Engrosamiento de la capa

Media Intima de Carótida (35.1% (351/999) vs. 21.8% (207/948); p<0.0001)

Con OR 2.04 (95%CI: 1.65-2.51). Similarmente la presencia de placas de

Carótida fue alta en EHGNA diagnosticado por Ultrasonografía (34.2%

(101/295) Vs 12.9% (51/394); p<0.0001) (OR 2.82 (95% CI: 1.87-4.27)) y

Diagnosticado por biopsia hepática (64.8% (70/108) vs 31.3% (51/394);

P<0.0001) (OR 4.41 (95% CI: 2.63-7.40)). Por otro lado, cuatro estudios

Evaluaron Enfermedad Coronaria Aterosclerótica en pacientes sometidos a

Angiograma coronario. Sujetos con EHGNA mostraron 80.4% (492/612) de

ECA, mientras esto fue detectado en 60.7% (356/586) (p<0.0001) en

Pacientes sin EHGNA, Por lo tanto EHGNA fue asociado con probabilidad

Notablemente mayor de ECA, usando Modelos de efecto Aleatorio (OR 3.31

(95% CI: 2.21-4.95)) o Modelo de efecto Fijo (OR 3.13 (95% CI: 2.36-4.16)).

(Ampuero, 2015, p.10)

Como lo menciona Jaruvongvanich (2016), “Los datos fueron extraídos de 16 estudios (todos los estudios de sección transversal) involucrando 16,433 pacientes con EHGNA y 41.717 controles. EHGNA es asociada significativamente con score CAC>0 y CAC>100 con agrupaciones OR de 1.41 (95% CI 1.26-1.57, P Heterogeneidad = 0.07, I² =66%) y 1.24 (95% CI 1.02-1.52, P Heterogeneidad = 0.10, I²= 42%)” (p.1410)

Discusión

Los estudios que se han revisado en este artículo son heterogéneos en cuanto a la estadística utilizada, con muestras pequeñas; en su mayoría era de tipo observacional solo para determinar la asociación entre EHGNA y ECA. Además varios fueron realizados en un solo centro hospitalario y en poblaciones de origen Asiático.

Sería adecuado, realizar estudios en varios centros hospitalarios con una gran población como parte de la muestra y que sea Multiétnico, porque como ya bien se dijo la Enfermedad de Hígado Graso no Alcohólico es más frecuente en americanos donde probablemente los resultados podrían ser promisorios que nos acerquen más a la realidad mundial.

Se ha utilizado como medio de Diagnostico para Enfermedad de Hígado Graso no alcohólico, la Ecografía y tiene buena especificidad y Sensibilidad y es adecuada para precisar esta enfermedad pero lo que no define es el grado de severidad, que muy bien se logra con la biopsia de Hígado, que es la prueba de oro, pero no es un estudio rutinario y a veces el procedimiento presenta complicaciones, sería adecuado que dentro de los próximos análisis se utilice este método diagnóstico para evaluar ampliamente esta relación.

En algunos estudios para evaluación de la Calcificación de arteria coronaria por el score mediante tomografía computarizada, que como bien lo han descrito dentro de las limitaciones de estos análisis; estos equipos han cambiado durante el tiempo que duro el estudio y cada equipo arroja un resultado final.

Con este estudio solo se determina la asociación, pero queda la inquietud ir más allá y no solo poder determinar la asociación entre EHGNA y ECA sino la cuantía, la severidad, el grado de compromiso de las arterias coronaria, por la severidad, avance de la enfermedad de hígado graso no alcohólico. Los estudios prospectivos, longitudinales y con las demás características antes mencionadas son prometedores.

Los marcadores inflamatorios como la IL6 y el TNFα, podrían ser otros medio no invasivo para determinar en pacientes con EHGNA, enfermedad coronaria aterosclerótica. Se requiere más investigaciones acerca de sus mecanismos fisiopatológicos para definir claramente como intervienen en la enfermedad aterosclerótica y en qué cuantía.

Se requiere mayor documentación en base a otras pruebas como esta relación afecta más a mujeres posmenopáusicas debido a que enfermedad coronaria aterosclerótica es la causa de mortalidad en esta población, asimismo esclarecer el papel del déficit de estrógenos en la fisiopatología tanto de EHGNA y Enfermedad coronaria aterosclerótica.

Es claro también que Enfermedad de Hígado graso no alcohólico es un factor de riesgo independiente de los factores clásicos de enfermedad coronaria y que en algunos casos la resistencia a la insulina fue la que determino más severidad de esta enfermedad coronaria aterosclerótica con lesiones obstructivas significativas.

En todos los estudios, los pacientes que tenían antecedente de enfermedad coronaria aterosclerótica sintomática fueron excluidos. Así como los pacientes que tenían enfermedad en el hígado que no fuera de la etiología ya definida

Conclusión

EHGNA está asociada a Enfermedad Coronaria Aterosclerótica y en forma significativa.

Conflicto de Interés

La Autora declara no tener Conflicto de Interés

Referencias

1.Ampuero J., Gallegos-Duran R. and Romero-Gomez R.2015. Association of

NAFLD with subclinical aterosclerosis and coronary-artery Disease:

Meta-analysis. Revista Española de Enfermedades Digestivas, 101(1) ,10-

16. Recuperado de https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25603326

2.Cheng Y., An B., Jiang M., Xin Y. y Xuan S. 2015. Association of Tumor

Necrosis Factor-Alpha Polymorphisms and Risk of Coronary Artery

Disease in Patients With Non-Alcoholic Fatty Liver Disease.HepatMon,

15(3), e26818.doi:10.5812/hepatmon. 26818

3. Jaruvongvanich V., Wirunsawanya K., Sanguankeo A., and Upala S.2016.

Nonalcoholic fatty liver Disease is associated with coronary artery

Calcification: A systematic review and meta-analysis. Digestive and Liver

Disease, 48(12) ,1410-1417.doi: 10.1016/j.dld.2016.09.002

4.Kang MK., Kang B H., and Kim JH.2015. Nonalcoholic Fatty Liver Disease Is

Associated With the Presence and Morphology of Subclinical Coronary

Atherosclerosis.Yonsei Medical Journal, 56(5), 1288-1295. doi:

10.3349/ymj.2015.56.5.1288.

5.Kim Mk., Ahn CW., Nam JS., Kang S., Park JS. And Kim KR.2015.Association

between nonalcoholic fatty liver Disease and coronary artery calcification

in postmenopausal women. The Journal of The North American

Menopause Society 22(12) ,1323-1327.

Doi:10.1097/GME.0000000000000503

6.Langroudi TF., Haybar H., Parsa SA., Mahjoorian M., Khaheshi I. and Naderian

M. 2018. The severity of coronary artery Disease was not associated with

Non-alcoholic fatty liver Disease in a series of 264 non- diabetic patients

Who underwent coronary angiography. Rom J Inter. Med, 56(3), 167-172.

Doi: 10.2478/rjim-2018-0009

7.Lee SB., Park G., Lee J., Lee BU., Park JH., Kim BG., Jung S., Jeong ID., Bang

S., Shin J., Park NH., Yang DH., Kang J., Lim T., Kim H., Choe J. and Lee

HC. 2018. Association between non-alcoholic fatty liver Disease and

Subclinical coronary aterosclerosis: An observational cohort study. Journal

Of Hepatology, 68(5), 1018-1024. Doi: 10.1016/j.jhep.2017.12.012

8.Malakar A., Choudhury D., Halder B., Paul P., Uddin A. and Chakraborty

S.2019. A review on coronary artery Disease, its risk factors, and

therapeutics.J Cell Physiol, 234(10),16812-16823.doi;10.1002/jcp.28350

9.Park HE., Kwak M., Kim D., Cha M. and Cho S. 2016. Nonalcoholic Fatty Liver

Disease Is Associated With Coronary Artery Calcificacion Development: A

Longitudinal Study. J Clin Endocrinol Metab, 101(8),3134-3143.doi:10.121

0/jc.2016-1525.

10.Simon T., Perez ME., McClelland R., Bradley R., Blaha M., Zeb I., Corey K.,

Budoff M. and Chung R. 2018. Circulating Interleukin-6 is a Biomarker for

Coronary Atherosclerosis in Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Results

from the Mul-Ethnic Study of Atherosclerosis. Int J Cardiol, 15(259), 198-

204. doi: 10.1016/j.ijcard.2018.01.046

11.Sinn DH., Kang D., Chang Y., Ryu S., Gu S., Kim H., Seong D., Cho SJ., Yi B.,

Park H., Paik SW., Song YB., Lazo M., Lima J., Guallar E., Cho. And

Gwak G. 2016. Non-alcoholic fatty Disease and progresión of coronary

Calcium score: a retrospective cohort study. Gut.BMJ, 66(2) ,323-329.

Doi: 10.1136/gutjnl-2016-311854

12 Stefan N., Haring H. and Cusi K. 2018. Non-alcoholic fatty liver Disease:

causes, diagnosis,cardiometabolic consequences, and treatment

strategies.thelancet,7(4),313-324.doi:10.3305/nh.2014.29.4.7228

• VanWagner LB.2018. New insights into the link between NAFLD and

Atherosclerotic Coronary Heart Disease. J Hepatol, 68(5) ,890-892.

Doi:10.1016/j.jhep.2018.01.023.

14.Wu R., Hou F., Wang X., Zhou Y., Sun K., Wang Y., Liu H., Wu J., Zhao R. and

Hu J. 2017. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Coronary Artery

Calcification in a Northern Chinese Population: a Cross Sectional Study.

Scientific Reports, 7(1), 9933.doi: 10.1038/s41598-017-09851-5

15.Zheng J., Zhou Y., Zhang K., Qi Y., An S., Wang S., Zhao X. and Tang Y. 2018.

Association betweeen nonalcoholic fatty liver Disease and subclinical

aterosclerosis: a cross-sectional study on population over 40 yeras old.

BMC Cardiovascular Disorders, 18(1) ,147.doi: 10.1186/s12872-018-0877-